藥品上市許可持有人制度（MAH）細(xì)節(jié)解讀
發(fā)布時(shí)間：2016-10-26 來源：佚名
藥品上市許可持有人制度（MAH）的核心內(nèi)容是藥品批準(zhǔn)文號(hào)和生產(chǎn)許可脫離，允許試點(diǎn)的藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員取得藥品的批準(zhǔn)文號(hào)，并且對(duì)藥品質(zhì)量承擔(dān)相應(yīng)的責(zé)任。MAH出臺(tái)之前，我們國家實(shí)行的是上市許可和生產(chǎn)許可統(tǒng)一捆綁的管理模式，只有生產(chǎn)企業(yè)才可以來申請(qǐng)藥品注冊(cè)，取得最終的藥品批準(zhǔn)文號(hào)。
背景
國內(nèi)背景
MAH制度出臺(tái)之前，我國也有相似的制度：委托生產(chǎn)制度和技術(shù)轉(zhuǎn)讓制度。
值得注意的是，委托生產(chǎn)制度并不是生產(chǎn)許可和上市許可唯一準(zhǔn)入制度下面的一個(gè)產(chǎn)物，根據(jù)現(xiàn)在的委托生產(chǎn)的規(guī)定，只能委托生產(chǎn)企業(yè)有這個(gè)批準(zhǔn)文號(hào)的企業(yè)來委外，也是委托方和受托方均為生產(chǎn)企業(yè)，而且本身的批準(zhǔn)文號(hào)是不隨委托進(jìn)行變更的。可以說，委托生產(chǎn)本身只是在持有企業(yè)擁有技術(shù)改造等不具備生產(chǎn)條件下的暫時(shí)性的安排。
技術(shù)轉(zhuǎn)讓制度是以藥品生產(chǎn)企業(yè)作為基礎(chǔ)，藥品技術(shù)轉(zhuǎn)讓的適用情形分為三種：1、部分新藥、制劑和原料進(jìn)行轉(zhuǎn)讓；2、進(jìn)口注冊(cè)轉(zhuǎn)國產(chǎn)；3、包括一些兼并重組和共同控制體系下的轉(zhuǎn)讓，以及整體搬遷或者兼并后搬遷，乃至放棄自己的全部劑型。
國際背景
MAH在國際社會(huì)其實(shí)早已通行，主流的發(fā)達(dá)國家和地區(qū)普遍采取了藥品上市許可持有人制度。
歐盟采取的上市管理分離制度，由MAH和PLH兩個(gè)單獨(dú)來作為申請(qǐng)，MAH也可以自行生產(chǎn)，也可以將產(chǎn)品委托給不同的生產(chǎn)商生產(chǎn)。生產(chǎn)企業(yè)只是申報(bào)當(dāng)中的一個(gè)部分，而且在接到申報(bào)以后，主管部門單獨(dú)對(duì)生產(chǎn)企業(yè)進(jìn)行現(xiàn)場(chǎng)核查和GMP不同情況的審查和認(rèn)證。
美國與歐盟相似，任何有條件的主體都可以向FDA進(jìn)行申報(bào)，生產(chǎn)者的單獨(dú)規(guī)定是并不限制MAH來同時(shí)擔(dān)任藥品生產(chǎn)商。藥品上市許可的審批過程當(dāng)中，F(xiàn)DA也是單獨(dú)對(duì)生產(chǎn)商進(jìn)行審查，并且確定產(chǎn)品設(shè)施抽樣等等方面的要求。
2005年后，日本也采取了上市和生產(chǎn)分離的上市許可制度，但它的特點(diǎn)是自己創(chuàng)新性創(chuàng)立了上市許可人執(zhí)照的制度，也就是說他有一個(gè)MAH的準(zhǔn)入前提，只有拿到首先取得行政許可資格以后，之后才能進(jìn)行藥品的上市申請(qǐng)。同時(shí)它也有一些特殊的規(guī)定，首先MAH必須有一些主要管理職責(zé)的崗位的設(shè)置，包括銷售管理主觀、質(zhì)量保證主觀、上市安全控制主觀，三個(gè)有一定資質(zhì)的全職管理職能人員。
MAH制度優(yōu)勢(shì)
一、調(diào)動(dòng)藥品研發(fā)機(jī)構(gòu)和科研人員研究的積極性
MAH制度出臺(tái)后，科學(xué)家研發(fā)藥品的產(chǎn)權(quán)將用于歸屬于持有人，這也將吸引更多的科研人員投入到新藥研發(fā)的隊(duì)伍中，提高我國醫(yī)藥研發(fā)實(shí)力，改變以往仿制藥"仿而不強(qiáng)"的尷尬局面。
二、有利于產(chǎn)業(yè)結(jié)構(gòu)的調(diào)整和資源配置，促進(jìn)專業(yè)分工，提高產(chǎn)業(yè)集中度，避免重復(fù)投資和建設(shè)
目前，我國國內(nèi)藥品生產(chǎn)企業(yè)多、小、散，這跟藥品審批制度有很大關(guān)系。由于不舍得把自己的品種轉(zhuǎn)手給別的廠家，同時(shí)又希望自己品種能夠上市，很多藥企往往會(huì)選擇為了一個(gè)品種要建一個(gè)廠。MAH制度出臺(tái)后，藥企就可以委托具備生產(chǎn)條件的企業(yè)來生產(chǎn)，從而專注于各自擅長(zhǎng)的專業(yè)分工。
三、有利于落實(shí)企業(yè)主體責(zé)任
在一些藥害事件中，藥品生產(chǎn)企業(yè)、經(jīng)營企業(yè)、醫(yī)療機(jī)構(gòu)甚至研發(fā)機(jī)構(gòu)的責(zé)任都很難界定，從而出現(xiàn)互相牽扯、互相制約，受害者遲遲得不到公正的解決。MAH制度出臺(tái)后，藥品上市許可持有人就是該產(chǎn)品的責(zé)任主體，這個(gè)產(chǎn)品的任何問題，全部鏈條環(huán)節(jié)都由其負(fù)責(zé)。
四、有利于規(guī)避研發(fā)過程中的風(fēng)險(xiǎn)
藥品研發(fā)存在著很多風(fēng)險(xiǎn)，甚至很多新藥都已經(jīng)上了三期臨床，才被證明沒有確切的療效，這對(duì)藥企和投資人而言，都是很沉重。因?yàn)椋谀壳白?cè)管理辦法下，前期投入需要：在報(bào)生產(chǎn)之前，整個(gè)研發(fā)在申請(qǐng)生產(chǎn)的時(shí)候要具備相應(yīng)的藥品生產(chǎn)條件，整個(gè)車間、設(shè)備都要安裝到位，同時(shí)，也需要硬件的投入，包括軟件、人員、設(shè)備的匹配等等。一旦在品種上市之前出現(xiàn)任何風(fēng)吹草動(dòng)，投資就要打水漂，這些設(shè)備也會(huì)因?yàn)闆]有及時(shí)投入生產(chǎn)而被輪空，等到下一輪藥品審查的時(shí)候，設(shè)備極有可能已經(jīng)需要更新?lián)Q代，重新購置了。
五、有利于保障用藥者的安全
在國務(wù)院下發(fā)的方案里名曲規(guī)定，在藥品使用過程中，患者只要出現(xiàn)不良反應(yīng)或者不良事件，可以向生產(chǎn)企業(yè)或者持有人或者經(jīng)營企業(yè)，向任何一方進(jìn)行索賠、頭數(shù)，最后由他們?nèi)竭M(jìn)行這個(gè)產(chǎn)品質(zhì)量到底歸屬在哪一方，在持有人制度里面對(duì)用藥者的合法權(quán)益是最大化的保障。
MAH試行細(xì)則解讀
藥品上市許可持有人制度的試行范圍包括北京、天津、河北、上海、江蘇、浙江、福建、山東、廣東、四川10個(gè)?。ㄊ校?，其中就按照整體部署方面，實(shí)際出臺(tái)的是北京和上海，制度相對(duì)完善。
關(guān)鍵崗位
試點(diǎn)方案同時(shí)是有研發(fā)機(jī)構(gòu)以及研發(fā)人員個(gè)人可以進(jìn)行申請(qǐng)，但考慮到要和個(gè)人的匹配，征求意見稿當(dāng)中本身提到的一些關(guān)鍵的人員設(shè)置，比如質(zhì)量主管人員、安全放行人等關(guān)鍵性崗位在試點(diǎn)方案最終稿當(dāng)中都沒有體現(xiàn)。
申請(qǐng)條件
北京要求有戶籍居住證，但是上海只對(duì)工作地址要求。聯(lián)合申請(qǐng)方面，北京要求如果有多個(gè)個(gè)人進(jìn)行申請(qǐng)，一定要推舉一個(gè)人作為持有人登記，有推舉代表的規(guī)定。但是上海對(duì)這塊目前沒有明文的規(guī)定。
特殊藥品
北京規(guī)定，特殊藥品方制劑必須是本市企業(yè)進(jìn)行生產(chǎn)，受托方不能是北京以外的地區(qū)。上海則要求對(duì)于無菌用品，反向制劑要求必須在上海市進(jìn)行委托的。
義務(wù)責(zé)任
北京要求持有人應(yīng)與受托生產(chǎn)企業(yè)簽訂質(zhì)量協(xié)議，有新增藥品質(zhì)量提升責(zé)任，以及細(xì)化之后的上市以后的評(píng)價(jià)責(zé)任和召回這兩個(gè)。上海要求建立覆蓋質(zhì)量相關(guān)因素的質(zhì)量管理體系與后續(xù)生產(chǎn)和銷售進(jìn)行對(duì)接，并且有一些非常詳盡的要求，對(duì)于所有的制度建立的具體要求。
受托生產(chǎn)企業(yè)責(zé)任方面，北京增加了受托企業(yè)檢驗(yàn)記錄和存檔備份的義務(wù)，也是規(guī)定了如果沒有經(jīng)過持有人同意是不能進(jìn)行擅自處置和銷售。監(jiān)督管理方面，要求監(jiān)管部門加強(qiáng)嚴(yán)格的上市前審查。
常見問題
1、持有人能不能兩家、三家共同持有？持有人能不能委托多家企業(yè)生產(chǎn)？
答：目前為了明確責(zé)任主體，持有人只能是一個(gè)，就一個(gè)品種只能是一個(gè)持有人。目前我們國家的委托生產(chǎn)辦法也沒有限定委托生產(chǎn)只能委托一家，就可以委托多家。
2、要明確多個(gè)申請(qǐng)人聯(lián)合申報(bào)，是否可以共同持有文號(hào)？
答：批準(zhǔn)文號(hào)只能是一個(gè)人。
3、試點(diǎn)工作的審批主體是總局還是省局？
答：目前是總局受理，國家局審批。
4、原來已經(jīng)申報(bào)的臨床原料藥和制劑的品種現(xiàn)在要單獨(dú)提交一個(gè)原料藥，增加上市許可持有人的補(bǔ)充申請(qǐng)，是否可以受理？?jī)蓚€(gè)劑型里面單獨(dú)申請(qǐng)作為一個(gè)原料的上市持有人行不行？
答：是可以的。政策非常靈活。
5、是否允許已上市品種符合條件的"隱形持有人"變更為合法持有人？
答：這是國家非常不主張的，所謂的隱形持有人，你合法持有人就要按照現(xiàn)有的品種和規(guī)定的范圍來按程序走。
6、生產(chǎn)和包裝工序是否可以分別委托？
答：我們目前是不允許的。當(dāng)然我們也提出來，其實(shí)我們很多的進(jìn)口分包裝，在很多進(jìn)口藥里面生產(chǎn)和包裝工序都是分開的，對(duì)于我們上市許可人是不允許的。
7、國內(nèi)設(shè)立的外資研發(fā)機(jī)構(gòu)，持"中國綠卡"的外籍科研人員能否成為申請(qǐng)人？
答：持有綠卡的是不行的，但是設(shè)立的外資機(jī)構(gòu)是可以的。
